Zahlreiche Gene sind für ein funktionierendes Immunsystem notwendig. Für den Hund ist hier ein definierter Bereich im Hundegenom auf Chromosom 12 verantwortlich, der sogenannte MHC-Komplex (Major Histocompatibility). Einen bestimmten Bereich in diesem Komplex bilden die DLA-Gene (Dog – Leukocyte – Antigen). Sie übernehmen viele wichtige Funktionen im Immunsystem, wie die Abwehr von Bakterien und Viren. Die MHC-Gene werden, je nach Funktion, in drei verschiedene Klassen eingeteilt (MHC-Klasse I, MHC-Klasse II und MHC-Klasse III).

Das Video beschreibt den Vorgang am Beispiel vom Menschen, ist aber beim Hund identisch. Beim Mensch spricht man von den HLA-Genen, beim Hund von DLA-Genen.

Im Folgenden sind für uns die MHC-Klasse II DLA-Gene (Exogene Antigene) von Bedeutung.

Zitat

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„Die Klasse II Gene, zu welchen DRB1, DQA1 und DQB1 gezählt werden, sind Teil der frühen Phase in der Immunabwehr. Sie erkennen zerstückelte körperfremde Substanzen und reichen sie an andere Zellen des Immunsystems weiter, die sie unschädlich machen. Aufgrund der immensen Vielfalt an Fremdmaterial ist das Vorhandensein unterschiedlicher Allele, also unterschiedlicher Kopien des gleichen Gens, umso wichtiger.“

Zitat Feragen

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Darstellung einer antigenpräsentierenden Zelle mit ihren Rezeptoren (MHC II Rezeptoren) auf der Oberfläche. Die Rezeptoren sind Produkte der DLA-Gene, die z.B. Bakterienteile fixieren können, damit andere Zellen des Immunsystems, hier die T-Zelle in der Lage sind, sie zu zerstören und unschädlich zu machen:



Dies bedeutet also, dass DLA-Gene in einer frühen Phase, für die Abwehrreaktionen gegen Krankheitserreger, eingesetzt werden. Die DLA-Gene müssen in einer großen Anzahl an Varianten (Allele) vorhanden sein. Diese große genetische Vielfalt an Genvarianten ist für das Immunsystem von größter Bedeutung, um schnell auf unterschiedlichste Infektionen oder sich verändernde Umweltbedingungen zu reagieren. Die Vielfalt an Genvarianten und ihrer Kombinationsmöglichkeiten, wird in diesem Zusammenhang auch als Diversität (Vielfalt, engl. diversity) bezeichnet. Die verschiedenen Kombinationen der Genvarianten werden als Haplotypen bezeichnet.

Verschiedene Anbieter, wie Feragen und Embark sind heute in der Lage, an Hand einer DLA-Haplotypenanalyse, jedem Hund eine Diversität zu zuordnen. Es wird quasi die Diversität an DLA-Genvarianten und deren Kombinationsmöglichkeiten bestimmt.

Embark z.B., stuft die Diversität eines Hundes wie folgt ein.

No diversity (keine Diversität), dies bedeutet der Hund trägt zwei identische Haplotypen.

Low diversity (niedrige Diversität), dies bedeutet der Hund trägt zwei ähnliche aber nicht identische Haplotypen.

High diversity (hohe Diversität), dies bedeutet, der Hund trägt zwei unterschiedliche, nicht ähnliche Haplotypen.

Embark teilt die Diversität der MHC-Klasse II Gene noch einmal auf und beschreibt die Diversität der DRB1 Gene, gesondert von den DQA1 und DQB1 Genen. Es gibt daher ein Ergebnis über die Diversität der DRB1 Gene eines Hundes und zusätzlich ein Ergebnis über die Diversität der DQA1 und DQB1 Gene.

MHC Klasse II – DLA DRB1

DRB1 ist ein DLA-Gen (Dog Leukocyte Antigen), welches ein MHC-Protein (Major Histocompatibility Complex) codiert, das an der Immunabwehr beteiligt ist. Es besteht ein Verdacht, dass es zwischen bestimmten DRB1-Haplotypen und Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Addison (Hypoadrenocorticism) einen Zusammenhang gibt.

Die folgenden Kreisdiagramme veranschaulichen einmal die Verteilung von Diversität aller Rassen und einmal der Malinois und Tevueren (aus Malinoislinien) aus den von uns gesammelten Daten, bezogen auf MHC Klasse II – DLA DRB1.



Der Anteil an „high diversity“ aller Rassen, aus den Daten von Embark, ist im Vergleich zum Malinois, aus den von uns gesammelten Daten, relativ ähnlich. Auffällig ist hier, dass der Anteil von „no diversity“ beim Malinois, aus den von uns gesammelten Daten, höher ist, wie der aller Rassen von Embark.

MHC Klasse II – DLA DQA1 und DQB1

DQA1 und DQB1 sind zwei eng miteinander verbundene DLA-Gene, welche auch MHC-Proteine codieren, die an der Immunabwehr beteiligt sind. Eine Reihe von Studien weist auf Korrelationen von DQA1-DQB1-Haplotypen und bestimmten Autoimmunerkrankungen hin.

Die folgenden Kreisdiagramme veranschaulichen einmal die Verteilung von Diversität aller Rassen und einmal der Malinois und Tevueren (aus Malinoislinien) aus den von uns gesammelten Daten, bezogen auf MHC Klasse II – DLA DQA1-DQB1



Hier ist der Anteil an „high diversity“ der Malinois wesentlich höher, als der Anteil an „high diversity“ aller Rassen von Embark und der Anteil an „no diversity“ der Malinois ist geringer, als der aller Rassen von Embark.

Die Allele in den DLA-Haplotypen setzen sich aus den MHC-Klasse II Genen, DRB1, DQA1 und DQB1 zusammen, die sich in Dreierblöcken vererben.

Die folgende Skizze veranschaulicht die Vererbung der unterschiedlichen DLA-Haplotypen von Mutter und Vater. Die Allele sind vertikal angezeigt. Ein Allel kommt bei der Vererbung von der Mutter und das andere vom Vater. Beide Allele zusammen ergeben den DLA-Haplotyp. Die DLA-Gene sind in der Skizze durch Nummern kodiert.



Ursprünglich wurden in vielen verschiedenen Rassen über 170 Genvarianten gefunden. Leider besitzen heutige Hunderassen nur noch eine sehr eingeschränkte Vielfalt an DLA-Genen. Feragen schreibt von nur noch fünf Haplotypen im Durchschnitt pro Rasse. Von diesen fünf Haplotypen soll einer, laut Feragen, mit einer hohen Häufigkeit vorkommen, zwei weitere mit jeweils einer Häufigkeit von 20 Prozent und ein oder zwei weitere kommen mit einer geringen Häufigkeit bei allen Hunden einer Rasse vor. Durch die genetische Verarmung der DLA-Gene kommt es heute immer mehr zu Anfälligkeiten für Autoimmunerkrankungen in den Hunderassen.

Die Autoimmunerkrankungen von Rassehunden nehmen in den letzten Jahren dramatisch zu. Eine Überrekation der Zellen des Immunsystems führt dazu, dass nicht mehr nur, z.B. ein Virus bekämpft wird, sondern auch körpereigene Zellen, wie z.B. die der Schilddrüse.

Zitat

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„Bei diesen speziellen Erkrankungsformen richtet sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper und erkennt dabei fälschlicherweise körpereigene Strukturen als fremd. Das Immunsystem ist bestrebt diesen „Fremdkörper“ zu eliminieren, was in unterschiedlichsten Autoimmunerkrankungen resultieren kann. Tausende derartiger Erkrankungen wurden bis heute beschrieben. Als einzelne Beispiele für Erkrankungen die im Zusammenhang mit den DLA-Genen stehen (Kennedy et al. 2007) sind folgende aufzuzählen: Diabetes, Rheumatismus, Polyarthritis, chronische Hepatitis, Unterfunktion der Schilddrüse, Hypoadrenokortizismus (Zerstörung der Nebennieren) etc.

Zitat Feragen

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Im Vergleich zum Menschen liegt die Zahl von genetisch bedingten Erkrankungen bei Hunden, um ein vielfaches höher. Die selektive Zucht und die wenigen ursprünglichen Individuen aus denen eine Rasse hervorgeht, sind der Grund dafür. Hunde wurden trotz enger Verwandtschaft für die Zucht verwendet und einzelne Hunde waren in Zuchten über präsent. Wenn wir ehrlich sind, hat sich bis heute nichts daran geändert! Daher ist es auch nicht verwunderlich, dass es durch diese Inzuchten zu dramatischen Beeinträchtigungen des Immunsystems, wie Autoimmunerkrankungen oder Krebs in Rassehundepopulationen kommt.

MHC-Ähnlichkeit ist ein Indikator für eine Verwandtschaft von Lebewesen und für einen Verlust der genetischen Vielfalt durch Inzucht. Eine DLA-Haplotypenanalyse und eine gezielte Partnerwahl könnte die Situation verbessern.

DLA-Genkombinationen übernehmen nicht nur wichtige immunologische Funktionen, sondern helfen auch bei der Partnerwahl, durch eine MHC-spezifische Geruchserkennung.

Die Heterozygotie der DLA-Gene ist daher ein großes Thema bei der natürlichen Partnerwahl. In der Natur bevorzugen die Weibchen, Partner mit möglichst unterschiedlichen MHC-Genen (inkludieren die DLA-Gene) für die Fortpflanzung. Wirbeltiere sind über Geruchssignale in der Lage dies zu erkennen. Die Nachkommen bekommen so eine optimale genetische Ausstattung, die das Überleben sichert. Es ist der sogenannte, Heterozygotenvorteil. Hunde, aber natürlich auch andere Lebewesen mit unterschiedlichen Genvarianten (heterozygot) haben einen größeren Fortpflanzungserfolg, als Hunde (Lebewesen) mit homozygoten Genvarianten. Dank dieses Phänomens bleibt auch die genetische Vielfalt erhalten, da sie für einen Überlebensvorteil sorgt.

Verschiedene Untersuchungen bei Menschen, aber auch bei Mäusen, Fischen und Vögeln haben gezeigt, dass Individuen in der Lage sind ihren eigenen MHC-Genotyp mit den Genotypen von anderen Artgenossen zu vergleichen. Dies gelingt über die sogenannte, Chemosensorik, die obwohl sie zu den primitivsten Sinnen gehört, sich zu einem sehr speziellen Sinnessystem entwickelt hat.

Zitat

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„Chemische Signale aus der Umwelt können durch entsprechende Rezeptoren im Körper wahrgenommen und vom Nervensystem verarbeitet werden. Dank dieses Mechanismus können Individuen ihre Umwelt nicht nur wahrnehmen, sondern diese auch bewerten und darauf reagieren. Die Chemosensorik dient aber auch dazu, Pheromonausschüttungen wahrzunehmen und Verhaltensänderungen oder physiologische Veränderungen wie sexuelle Reaktionen auszulösen. Pheromone sind Botenstoffe und dienen der unterbewussten Übermittlung von Informationen über die Spezies, das Geschlecht oder die genetischen Identität eines Lebewesens.“

Zitat Feragen

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Wie die MHC-spezifische Geruchserkennung genau funktioniert ist noch nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass sich Proteine an die MHC-Moleküle binden und so den individuellen Duft produzieren. Durch diesen Mechanismus gelingt es die Diversität der MHC-Gene innerhalb einer Population hoch zu halten. Die weiblichen Individuen sind sehr wählerisch und treffen ihre Wahl auf Grund von genetischen Vorteilen für ihre Nachkommen, dazu gehören z.B. eine erhöhte Immunkompetenz und Parasitenresistenz, die weiter das Überleben der Nachkommen sichert. Die Zunahme an Heterozygotie bedeutet auch höhere genetische Qualität. Die genetische Qualität beschreibt die Fitness eines Lebewesens, die über Fortpflanzungserfolg oder -niederlage entscheidet. Der sogenannte Lifetime Reproductive Success (Setzt sich aus Überleben und Fortpflanzungserfolg zusammen) ist ein Siegel für genetische Qualität. Er beschreibt Individuen die eine Genvariante oder einen Genotyp haben, die zur Erhöhung der Fitness führt, verglichen mit Individuen die dieses Allel oder diesen Genotyp nicht haben. Die MHC-Gene bieten ein Beispiel hierfür, da sie als „gute Gene“ oder als „kompatible Gene“ wirken können.

Zitat

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„Ein gutes Gen ist ein Allel, das zu einer Erhöhung der Fitness führt, völlig unabhängig davon wie der Rest der DNA eines Lebewesens aussieht (Neff & Pitcher 2005). Bei unseren Hunden sind DLA-Genkombinationen bekannt die zu einem erhöhten Schutz vor bestimmten Erkrankungen führen. Solche Genkombinationen wären ein typisches Beispiel für gute Gene. Kompatible Gene hingegen sind Allele, die nur dann zu einer Erhöhung der Fitness führen, wenn ein ganz bestimmter Genotyp in einem Individuum vorliegt. Anhand des Beispiels unseres Hundes, würde sich eine Hündin bevorzugt mit einem Rüden paaren, der unterschiedliche DLA-Gene verglichen mit ihren besitzt. Hierbei spielt es keine Rolle ob die Hündin heterozygot und homzygote DLA-Genkombinationen aufweist. Dank einer gezielten Paarung kann die Hündin so die genetische Diversität der Nachkommen maximieren (Neff & Pitcher 2005). Wie schon mehrfach erwähnt haben heterozygote Lebewesen ein weitaus breiteres Spektrum an fremden Peptiden die sie den T-Zellen präsentieren können (Klein & Figueroa 1986).“

Zitat Feragen

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In der Rassehundezucht übernimmt der Züchter die Partnerwahl. Immer wieder werden Linien- oder Inzuchten, auf dieselben Ahnen gemacht. Die Champions und Leistungssieger werden unverhältnismäßig oft zur Zucht eingesetzt, während andere, gute Hunde nie einen Deckakt haben. Dies führt in allen Rassen zu einem steigenden Inzuchtniveau. Die Folgen sind erfolglose Deckakte, leer gebliebene Hündinnen, resorbierte Welpen, Erbkrankheiten und Autoimmunerkrankungen usw.

Um für eine höhere Diversität der DLA-Gene zu sorgen, wäre ein erster wichtiger Schritt, diese Gene bei den Zuchtplanungen mit einzubeziehen. Verschiedene Anbieter, wie Feragen und UC Davis können dies heute schon möglich machen. Dazu wird von jedem Zuchtpartner eine DLA-Haplotypenanalyse erstellt und vor einer Verpaarung können beide miteinander abgeglichen werden. Die Genkombinationen der Nachkommen können so ermittelt werden. Wert wird darauf gelegt, dass die Nachkommen keine identischen Genkombinationen erhalten. Zusätzlich werden die Genkombinationen mit denen bekannter Autoimmunerkrankungen abgeglichen, was eine Risikoabschätzung für die jeweilige Erkrankung zulässt.

Wichtig ist in diesem Zusammenhang zu erwähnen, dass ein Ausschluss eines Zuchtpartners nichts über dessen Zuchtqualitäten aussagt. Wird ein Rüde z.B. ausgeschlossen, da seine Genkombinationen verglichen mit den Genkombinationen der Hündin zu ähnlich sind, könnte er trotzdem für andere Hündinnen optimal passen. Es kommt einzig und alleine auf die Kombination der beiden Hunde an. So bedeutet auch das Ergebnis, „no diversity“/ „keine Diversität“ nicht das Ende für die Zucht mit diesem Hund, sondern es muss lediglich der passende Partner gefunden werden und die Nachzucht wird wieder mit einer höheren Diversität in’s Leben starten.

Andererseits darf „high diversity“ auch nicht falsch verstanden werden. Auch wenn die Diversität ein Indikator dafür ist, wie das Inzuchtniveau eines Hundes, oder einer Rasse aussieht, hat sie dennoch nichts mit dem Inzuchtkoeffizienten zu tun. So haben wir, unter den von uns gesammelten Daten, einige Embark getestete Malinois mit einem recht niedrigen, unterdurchschnittlichen Inzuchtkoeffizienten, die dennoch „no diversity“ haben. Weiter haben wir auch einen Mischlinge entdeckt, dessen Inzuchtkoeffizient bei 5 Prozent lag und auch dieser hatte „no diversity“. Die große Bedeutung der Diversität an DLA-Genen sollte nun jedem klar geworden sein, da sie die wichtigste Rolle bei einem gut funktionierendem Immunsystem spielt, Autoimmunerkrankungen verhindert und ein Indikator für eine generelle genetische Vielfalt ist. Daher kommt der DLA-Haplotypenanalyse eine große Bedeutung für die Zucht zu. Der Inzuchtkoeffizient eines Hundes oder einer Verpaarung wird damit nicht ausgedrückt, was bedeutet, dass „high diversity“ für z.B. die eigene Zuchthündin, nicht als Freifahrtschein verstanden werden darf, um gleich wieder die nächste Inzucht oder Linienzucht auf einen Vererber zu machen und/ oder zum hundertsten Mal den gerade angesagten Leistungssieger zum Decken zu nehmen. Der Bereich der DLA-Gene ist nur ein kleines Puzzelteil, wenn auch mit das wichtigste, im großen Hundegenom. Es ist ein Zusammenspiel und daher muss auch in anderen Bereichen auf Diversität geachtet werden, um die wichtige und alles entscheidende genetische Vielfalt zu erhalten. Züchter sollten, so gut es geht auf Inzucht oder Linienzucht verzichten und nicht alle dieselben Rüden oder deren Nachkommen nutzen, denn neben den Autoimmunerkrankungen haben wir z.B. auch noch die anderen Erbkrankheiten, die sich durch In- und Linienzuchten immer weiter und mehr in einer Rasse manifestieren. Auch Vitalität und uns wichtige Eigenschaften eines Gebrauchshundes sind von einer großen genetischen Vielfalt abhängig und werden von anderen Bereichen im Hundegenom gesteuert. Das bedeutet, dass auf jedem Fall, neben der Diversität der DLA-Gene, auch auf den Inzuchtkoeffizienten der Zuchthunde und deren Verpaarungen zu achten ist. Embark und Feragen können auch diesen relativ genau bestimmen. Man sollte sich immer vor Augen halten, je höher das Inzuchtniveau einer Rasse wird, umso größer wird der Verlust an Genen (Allelen) werden. Man nennt dies genetischen Drift. Gene werden auf immer verloren und können nicht mehr zurück geholt werden, dafür werden andere homozygot.

Um wieder auf die DLA-Haplotypenanalyse zurück zu kommen, bietet sie auch die Möglichkeit erkrankungsrelevante Informationen zu sammeln. Treten in einer Rasse vermehrt Erkrankungen auf, kann durch einen Vergleich mit den gewonnenen DLA-Ergebnissen vielleicht ein Zusammenhang hergestellt werden. Dies würde allerdings voraussetzen, dass möglichst viele Hunde einer Rasse getestet werden und die Zuchtvereine mitarbeiten.
So gibt es z.B. beim Deutschen Schäferhund bereits eine Assoziation zwischen einem DLA-Haplotyp und der Autoimmunerkrankung, Keratitis. Die chronische Keratitis ist eine Augenerkrankung, die zur Blindheit führen kann. Keratitis wird immer häufiger auch bei den Malinois diagnostiziert.

Höchstes Ziel der DLA-Haplotypenanalyse wäre allerdings, die noch gering vorhandene Diversität an DLA-Genen und ihren Kombinationsmöglichkeiten bei Rassehunden weiter zu erhalten, um nicht immer mehr in den Sog, „Verlust der genetischen Vielfalt“ zu geraten.




Quellen:

Literatur

Hellmuth Wachtel, Hundezucht 2000, 1. Auflage 1997, 2. durchgesehene Auflage 1998, Gollwitzer Verlag, Weiden.

Irene Sommerfeld-Stur, Rassehundezucht, 1. Auflage 2016, Müller Rüschlikon Verlag, Stuttgart.

Campbell, Biologie, 11.,aktuallisierte Auflage 2019, Pearson Deutschland GmbH, Hallbergmoos, Kapitel 44

Weblinks

feragen.at/wissenschaft/mhc-gene/

feragen.at/wissenschaft/dla/

feragen.at/wissenschaft/dla-vielfalt-oder-nicht/

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